De acordo com uma análise realizada por investigadores da University College London (Reino Unido), mais de 90% dos casos da doença de Alzheimer não ocorreriam sem o envolvimento de um gene (APOE). O estudo também mostra que cerca de metade de todos … Os casos de demência provavelmente não teriam ocorrido sem a influência deste gene.
As descobertas, publicadas na revista npj Dementia, apontam para o gene (e a proteína que ele produz) como um alvo importante, embora pouco reconhecido, para o desenvolvimento de medicamentos que possam prevenir ou tratar a maioria de todas as demências, exceto a doença de Alzheimer.
O gene APOE tem sido associado há muito tempo à doença de Alzheimer. Existem três tipos comuns (alelos) do gene, conhecidos como ε2, ε3 e ε4. Cada indivíduo carrega dois genes APOE, dando origem a seis combinações diferentes de variantes ε2, ε3 e ε4.
Na década de 1990, os geneticistas determinaram que as pessoas que carregam uma ou mais variantes ε4 têm um risco muito maior de desenvolver a doença de Alzheimer do que aquelas que têm duas cópias da variante ε3 mais comum, e que os grupos com ε2 têm um risco menor do que aqueles que carregam ε3.
“Durante muito tempo, subestimamos a contribuição do gene APOE para o peso da doença de Alzheimer. “A variante ε4 da APOE é conhecida por ser prejudicial, mas a maioria das doenças não ocorreria sem o efeito adicional do alelo ε3 comum, que é comumente erroneamente percebido como neutro em termos de risco para a doença de Alzheimer”, disse o principal autor do relatório, Dylan Williams.
Ao analisar as contribuições de ε3 e ε4, Williams diz que a APOE desempenha um papel potencial em quase todos os casos da doença de Alzheimer. Portanto, “se soubéssemos como reduzir o risco que as variantes ε3 e ε4 representam para os humanos, poderíamos prevenir a maioria das doenças”.
O estudo fornece o modelo mais abrangente até o momento da proporção de casos de doença de Alzheimer e demência que ocorrem na população devido a variações comuns na APOE.
Os pesquisadores compilaram evidências de até que ponto os alelos ε3 e ε4 estão associados a um risco aumentado de doença de Alzheimer, qualquer forma de demência e às alterações cerebrais que levam à doença de Alzheimer.
A chave para este estudo foi a utilização de conjuntos de dados de quatro estudos extremamente grandes (mais de 450.000 participantes no total), o que lhes permitiu identificar muitas pessoas no grupo raro com duas cópias da variante ε2 e utilizar este grupo como uma linha de base de baixo risco nos seus cálculos, pela primeira vez numa análise deste tipo.
Os investigadores estimam que 72% a 93% dos casos de doença de Alzheimer não teriam ocorrido sem os alelos ε3 e ε4 do gene APOE, e aproximadamente 45% de todos os casos de demência não teriam ocorrido sem a influência deste gene. Estas estimativas são superiores às estimativas anteriores do impacto da APOE, principalmente porque no último estudo os investigadores analisaram o papel das variantes ε3 e ε4.
Tomadas em conjunto, as evidências de todas as fontes sugerem que a APOE é provavelmente responsável por pelo menos três em cada quatro casos da doença de Alzheimer, e possivelmente mais.
As descobertas sugerem que o gene APOE deve ser uma prioridade em estudos mecanísticos e na descoberta de medicamentos.
“Nos últimos anos, houve avanços significativos na edição genética e outras formas de terapia genética para atingir diretamente os fatores de risco genéticos. Além disso, o risco genético também nos informa sobre partes da nossa fisiologia que poderíamos atingir com medicamentos mais tradicionais. “Interferir especificamente com o gene APOE ou a via molecular entre o gene e a doença pode ter um grande potencial, provavelmente subestimado, para prevenir ou tratar a grande maioria dos casos da doença de Alzheimer”, diz Williams.
Na sua opinião, o grau de estudo da APOE em relação à doença de Alzheimer ou como alvo farmacológico não é claramente proporcional à sua importância global.
A doença de Alzheimer e outras doenças demenciais não são causadas apenas pelo gene APOE, pois mesmo na categoria rara e de maior risco (pessoas com duas cópias de ε4), o risco de desenvolver a doença de Alzheimer ao longo da vida ainda é estimado em menos de 70%.
“A maioria das pessoas com factores de risco genéticos, como APOE ε3 e ε4, não desenvolverá demência durante a sua vida porque existem interacções complexas com outros factores de risco genéticos e ambientais contribuintes. Compreender o que modifica o risco que as pessoas herdam dos seus genes APOE é outra questão importante que os investigadores da demência devem abordar”, explica Williams.
Por exemplo, outros estudos sugerem que talvez metade dos casos de demência poderiam ser prevenidos ou retardados através da melhoria de múltiplos factores de risco modificáveis, tais como isolamento social, colesterol elevado ou tabagismo, em diferentes populações. Para doenças complexas como a doença de Alzheimer e outras doenças que causam demência, existem várias formas de reduzir a sua incidência.
“No entanto”, sublinha, “não devemos perder de vista o facto de que sem o envolvimento da APOE ε3 e ε4, a maioria dos casos de doença de Alzheimer não ocorreria, independentemente de outros factores que os portadores destas variantes herdem ou experimentem ao longo da vida”.
“Este estudo destaca que há mais casos de doença de Alzheimer associados ao gene APOE do que se pensava anteriormente. No entanto, nem todas as pessoas com estas variantes desenvolverão a doença de Alzheimer, demonstrando a complexa relação entre a genética e outros fatores de risco para a demência”, admite Sheona Scales, diretora de investigação da Alzheimer's Research UK.
Embora a APOE esteja associada à doença de Alzheimer, existem muito poucos tratamentos em ensaios clínicos que visem diretamente este gene.
Os resultados deste estudo indicam que pesquisas adicionais sobre APOE serão importantes para o desenvolvimento de estratégias futuras para a prevenção e tratamento da doença de Alzheimer.
