Os ataques cardíacos que ocorrem à noite são geralmente menos graves do que aqueles que ocorrem durante o dia. Agora, uma pesquisa do Centro Nacional de Pesquisa Cardiovascular (CNIC) conseguiu explicar o porquê. O estudo foi publicado no Journal of Experimental Medicine. … ', demonstra que os neutrófilos, um tipo de glóbulo branco que desempenha um papel fundamental na resposta imunitária, têm um relógio circadiano interno que regula a sua agressividade ao longo do dia e determina a quantidade de danos que causam ao coração após um ataque cardíaco.
Mas a influência do relógio biológico do sistema imunitário não se limita aos ataques cardíacos. Outro estudo, também realizado pela CNIC e publicado na revista Circulation Research, mostra que a gravidade do AVC isquêmico também depende da hora do dia em que ocorre. Utilizando modelos experimentais e dados clínicos de mais de 500 pacientes, os pesquisadores mostraram que os neutrófilos adotam perfis mais ou menos nocivos dependendo da fase do ciclo circadiano.
O sistema imunológico protege o corpo contra infecções e agressões externas.. Como os seres humanos são uma espécie diurna, a sua atividade é ajustada aos ritmos circadianos e aos picos durante o dia, quando a exposição a patógenos é mais provável.
Contudo, esta mesma resposta defensiva pode ser prejudicial em situações de estresse extremo, como ataque cardíaco ou acidente vascular cerebral.
Por exemplo, estudos de longo prazo demonstraram que quase metade dos danos ao coração após um ataque cardíaco não ocorre diretamente devido à falta de fluxo sanguíneo, mas devido a resposta inflamatória causada por neutrófilos. Este dano varia naturalmente ao longo do dia, sugerindo a existência de mecanismos circadianos que modulam o seu comportamento.
Um estudo publicado no Journal of Experimental Medicine mostra que esses neutrófilos menos prejudicial à noite. Esta menor atividade inflamatória explica por que os ataques cardíacos noturnos ocorrem com menos destruição do tecido cardíaco.
Relógio de ataque cardíaco
Com base nesta descoberta, o grupo do Dr. Andres Hidalgo no CNIC desenvolveu uma estratégia farmacológica experimental capaz de “mudar“a essas células para que continuem com atividade noturna mesmo durante o dia, reduzindo assim o dano inflamatório associado a um ataque cardíaco.
Ao analisar dados de milhares de pacientes hospitalizados no dia 12 de outubro, em colaboração com o grupo de Hector Bueno, os pesquisadores confirmaram que os ataques cardíacos noturnos são menos graves devido aos neutrófilos menos agressivos.
Com base nisso, desenvolveram um composto que bloqueia o relógio molecular dessas células. “A droga imita um fator que o corpo produz principalmente à noite.“, explica Hidalgo. “Assim, os neutrófilos ‘acreditam’ que é noite e reduzem sua atividade tóxica.”
Segundo Alejandra Arroca-Crevillen, primeira autora do estudo, a proteção observada se deve a mudanças no comportamento celular. “À noite, os neutrófilos atingem com mais precisão a área danificada e poupam o tecido saudável. Por outro lado, durante o dia perdem esse foco e causam mais danos colaterais”, observa.
Tratamento baseado em ritmos circadianos
Esta abordagem representa uma das primeiras estratégias terapêuticas que utilizam os ritmos circadianos do sistema imunológico para modular a inflamação sem comprometer a proteção contra infecções. Na verdade, o bloqueio do relógio circadiano dos neutrófilos não só protege o coração, mas também melhora a resposta a certos micróbios e reduz complicações como acidentes vasculares cerebrais associados à doença falciforme.
Os autores destacam a relevância da descoberta porque identifica um interruptor molecular circadiano que regula a intensidade da resposta do sistema imunológico, especialmente dos neutrófilos, em situações clínicas relevantes como o infarto do miocárdio. “A compreensão desse mecanismo abre portas para o desenvolvimento de medicamentos e estratégias terapêuticas para a modulação controlada da inflamação”, afirmam.
Trabalho noturno e jet lag crônico
E embora o estudo não analise diretamente pessoas com ritmos circadianos alterados, explica Hidalgo, “há amplas evidências de que o trabalho noturno, o jet lag crónico e os distúrbios do sono estão associados a taxas mais elevadas de doenças cardiovasculares e cancro, reforçando a estreita ligação entre os ritmos diurnos e noturnos e o sistema imunitário”.
Nesse sentido, observam que os ritmos circadianos são adaptáveis e podem ser reprogramados, mas quando a alteração é crônica podem ocorrer processos inflamatórios. Este regulamento não é isolado, mas faz parte de um programa biológico mais amplo que controla muitas funções fisiológicascomo maior suscetibilidade a trombose pela manhã ou reações sépticas à noite.
Esta abordagem pode beneficiar uma vasta gama de doenças inflamatórias, incluindo ataques cardíacos, acidentes vasculares cerebrais, infecções, cancro e patologias relacionadas com o envelhecimento, sugerindo um impacto potencial muito significativo. Em termos de aplicação clínica, as intervenções terapêuticas baseadas neste mecanismo podem tornar-se viáveis em aproximadamente 2–3 anos, embora isto dependa de processos regulatórios.
E um derrame?
Um estudo publicado na revista Circulation Research por Maria Angeles Moro, pesquisadora do CNIC, mostra que a gravidade do AVC isquêmico também depende da hora do dia em que ocorre.
Em determinados momentos do dia, essas células liberam armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs) em taxas maiores, estruturas que, embora façam parte da defesa imunológica, podem interferir na microcirculação cerebral, promover imunotrombose e exacerbar os danos cerebrais. “Quando os neutrófilos liberam mais TNEs, a perfusão cerebral fica prejudicada e as lesões aumentam”, explica Sandra Vázquez-Reyes, pesquisadora do CNIC.
Em contrapartida, durante outras fases do dia, os neutrófilos apresentam menor comportamento inflamatório, o que proporciona melhor circulação colateral e limita a progressão do AVC. “Isso ajuda a entender por que pacientes com características clínicas semelhantes podem evoluir de forma diferente”, explicam os pesquisadores.
Compreendendo os neutrófilos
Estas descobertas fazem parte de uma compreensão renovada do papel dos neutrófilos na saúde e na doença. Uma equipe da Universidade Carlos III de Madrid, do CNIC e da Universidade de Yale (EUA) publicou um artigo de revisão na revista Cell redefinindo essas células como um sistema dinâmico, adaptável e com memória imunológica.
“Os neutrófilos não apenas destroem os patógenos: eles também estão envolvidos na reparação de tecidos, na formação de vasos sanguíneos e na homeostase”, explica Ivan Ballesteros, pesquisador da UC3M e do CNIC. De acordo com este novo modelo, os neutrófilos funcionam como um coletivo dividido em dois compartimentos: um produtivo e outro maduro, permitindo-lhes responder rapidamente aos ataques e ao mesmo tempo adaptar-se às experiências anteriores.
Estes estudos confirmam que o ataque cardíaco e o acidente vascular cerebral não são eventos biologicamente homogéneos.. “O estado do sistema imunitário no momento da lesão pode ter implicações importantes na gravidade e na recuperação”, afirma Maria Angeles Moro, investigadora principal do projecto AVC.
Os autores concluem que ter em conta a regulação circadiana do sistema imunitário pode melhorar a eficácia de tratamentos futuros, abrir a porta a estratégias de cronoterapia mais precisas e avançar para uma medicina personalizada que tenha em conta não só as características do paciente, mas também o seu momento biológico.
