Um estudo internacional em grande escala descobriu mecanismo que permite que o câncer de mama metastatize para o cérebroum fenômeno extremamente mortal para o qual atualmente não existe tratamento eficaz. As descobertas podem contribuir para o desenvolvimento de novos medicamentos e monitoramento personalizado para detecção precoce e tratamento de metástases cerebrais.
Este é um estudo inovador publicado na revista Genética naturalfoi liderado pelo Professor Uri Ben-David e pelo Professor Ronit Satchi-Fainaro, juntamente com as investigadoras Katrin Laue e Sabina Pozzi dos seus laboratórios da Faculdade de Ciências Médicas e da Saúde da Universidade de Tel Aviv, em colaboração com dezenas de investigadores de 14 laboratórios em 6 países (Israel, EUA, Itália, Alemanha, Polónia e Austrália).
O professor Satchi-Fainaro explica que “a maioria das mortes associadas ao câncer não são causadas pelo tumor primário, mas por seu metástases para órgãos vitais. Entre elas, as metástases cerebrais estão entre as mais mortais e mais difíceis de tratar.”
Segundo ele, “uma das principais questões não resolvidas na pesquisa do câncer é Por que alguns tumores metastatizam para determinados órgãos? e não para outros. Apesar da importância deste fenómeno, muito pouco se sabe sobre os factores e mecanismos que o tornam possível, admite. “Neste estudo, estamos unindo forças para aprofundar nossa compreensão e encontrar respostas.”
Trabalho que recebeu bolsas de pesquisa da Fundação La Caixa, da Israel Science Foundation (ISF), do Israel Cancer Research Fund (ICRF), combinou duas abordagens diferentes para a pesquisa do câncer: Laboratório do Professor Satchi-Fainaro que estuda a interação entre as células cancerígenas e o seu ambiente (microambiente tumoral), e o laboratório do Professor Ben-David que estuda as alterações cromossómicas que caracterizam as células cancerígenas.
Este estudo abrangente utilizou vários métodos e tecnologias científicas, incluindo análise de dados clínicos e genômicos de tumores de pacientes com câncer de mama, experimentos genéticos, bioquímicos, metabólicos e farmacológicos em células cancerígenas cultivadas e experimentos funcionais em camundongos. Pesquisadores Eles identificaram uma alteração cromossômica específica pela primeira vez. em células de câncer de mama, o que prevê uma alta probabilidade de metástases cerebrais.
“Descobrimos que quando o cromossomo 17 está em uma célula cancerosa perde uma cópia de seu braço curto, a probabilidade de a célula sofrer metástase para o cérebro aumenta significativamente. –explica o professor Ben-David–. “Também descobrimos que isso é causado pela perda de um gene importante localizado neste braço.”
“Este gene é o p53, frequentemente chamado de ‘guardião do genoma’, e desempenha um papel crítico na regulação do crescimento e divisão celular”, continua ele. “Descobrimos que a ausência de p53 funcional é essencial para a formação e proliferação de metástases. cérebro canceroso. Quando injetamos células cancerígenas no cérebro de camundongos com ou sem p53 funcional, descobrimos que as células com atividade prejudicada da p53 prosperaram muito melhor. “Estamos procurando entender o mecanismo que causa isso”.
Por sua vez, o professor Satchi-Fainaro explica que “o ambiente do cérebro é fundamentalmente diferente do ambiente da glândula mamáriaonde o tumor primário se desenvolve, e a questão é como uma célula de cancro da mama, adaptada ao seu ambiente original, pode adaptar-se a este ambiente estranho. “De acordo com nossos dados, essa adaptação está intimamente relacionada a alterações no gene p53.”
Eles descobriram que o p53 regula a síntese de ácidos graxos, um processo metabólico particularmente importante no cérebro. “Isso significa que as células com p53 danificada ou sem p53 produzir mais ácidos graxos em comparação com células normaiso que, por sua vez, permite que cresçam e se dividam mais rapidamente no cérebro”, observa ele.
A próxima etapa do estudo centrou-se componentes do ambiente cerebral e a conexão entre células cerebrais e células cancerígenas. Eles encontraram maior interação entre células cancerígenas com p53 danificadas e astrócitos, células de suporte do cérebro que secretam substâncias que ajudam os neurônios.
Na ausência de p53, as células cancerígenas sequestrando substâncias secretadas pelos astrócitos e usá-los para produzir ácidos graxos. Os pesquisadores identificaram uma enzima específica chamada SCD1, uma enzima chave na síntese de ácidos graxos, cuja expressão e atividade são significativamente maiores em células cancerígenas com p53 danificado ou ausente.
“Uma vez identificados o mecanismo e seus fatores-chave, Nosso objetivo é usar os dados obtidos para encontrar um possível medicamento. contra metástases cerebrais”, lembra Ben-David. “Nós nos concentramos na enzima SCD1 e avaliamos a eficácia de vários medicamentos que inibem sua atividade e estão atualmente em desenvolvimento.”
Esses medicamentos foram originalmente indicados para outras doenças, mas descobriram que a inibição de SCD1 em células cerebrais metastáticas com p53 alterado foi eficaz e inibiu significativamente o desenvolvimento e a disseminação de metástases de câncer tanto em ratos quanto em amostras de metástases cerebrais de mulheres com câncer de mama.
Principais descobertas para prevenção e tratamento
Os pesquisadores acrescentam que Seus resultados também podem ajudar médicos e pacientes a prever a progressão da doença.afinal, mesmo numa fase inicial do cancro da mama, é possível detectar se existe uma mutação p53 (ou deleção do braço curto do cromossoma 17), o que aumenta significativamente o risco de metástases cerebrais no futuro.
Por exemplo, os médicos podem evite prescrever tratamentos biológicos agressivos com efeitos colaterais graves para pacientes que não apresentam alto risco de metástases cerebrais e que optam por tratamento agressivo quando o risco é alto.
Além disso, os médicos podem adaptar o monitoramento ao nível de risco do pacientepor exemplo, ressonância magnética frequente do cérebro em pacientes com risco aumentado de metástases cerebrais. Este tipo de monitoramento intensivo permitirá a detecção e o tratamento precoces, o que aumentará muito as chances de recuperação.
“Neste estudo, unimos forças num amplo esforço internacional para abordar uma questão crítica:Qual é o mecanismo de metástase do câncer de mama para o cérebro?? –os pesquisadores enfatizam–. Identificamos várias características das células cancerígenas que estão causalmente ligadas a este fenómeno mortal, e as descobertas permitiram-nos propor novas metas antidrogas metástases cerebrais, uma condição para a qual atualmente não existe tratamento eficaz.
“Além disso, testamos medicamentos que inibem um mecanismo metabólico específico, inibidores de SCD1 e Descobrimos que eles eram eficazes contra metástases cerebrais. Além disso, espera-se que nossas descobertas melhorem a capacidade dos oncologistas de identificar pacientes de alto risco e se prepararem adequadamente. Embora ainda haja um longo caminho pela frente, o potencial é enorme”, observam.
