O câncer de pâncreas é um dos diagnósticos mais temidos em oncologia porque geralmente é detectado tardiamente, progride rapidamente e é de difícil tratamento. No entanto, nem todos os tumores pancreáticos se comportam da mesma forma.
A chave está em uma mutação específica no gene KRAS chamada G12R.
O gene KRAS sofre mutação em cerca de 95% dos cânceres de pâncreas e, na maioria dos casos, causa tumores muito agressivos, resistentes ao tratamento e altamente capazes de se espalhar. Mas há uma exceção notável: a mutação KRAS G12R, presente em cerca de 15% dos pacientes.
Os médicos notaram há muito tempo que as pessoas com esta variante tendem a viver mais, a ser diagnosticadas em fases mais precoces e a responder melhor à quimioterapia. Não ficou claro o porquê.
Agora, uma equipe liderada por Aaron Hobbs e Rachel Burge conseguiu explicar as diferenças biológicas subjacentes a esse comportamento atípico. O trabalho, publicado na revista Cancer Research, mostra que esta mutação ativa vários sinais celulares e cria um microambiente tumoral menos hostil.
Durante décadas, assumiu-se que todas as mutações do KRAS contribuíam para o desenvolvimento do cancro do pâncreas, activando duas principais vias de sinalização celular: PI3K e ERK, responsáveis pelo crescimento e sobrevivência do tumor. Mas novas pesquisas mostram que esta regra não se aplica no caso do G12R.
Em modelos de camundongos, a ativação do KRAS muitas vezes causa rapidamente tumores agressivos. No entanto, quando os investigadores introduziram a mutação G12R, algo surpreendente aconteceu: Ratos não desenvolveram câncer mesmo depois de um ano. Em contraste, os ratos com mutações mais comuns no KRAS desenvolveram metástases agressivas.
Ao analisar células humanas, a equipe descobriu o motivo: a mutação G12R não ativa a via PI3K em humanos e, embora ative a via ERK, menos sinal chega ao núcleo da célula, onde os genes que aceleram o crescimento do tumor são normalmente ativados.
Como resultado, o câncer cresce mais lentamente e é menos agressivo.
“Durante anos, pensamos que o KRAS funcionava da mesma forma em ratos e humanos.” explica Hobbs. “Este estudo mostra que essa suposição nem sempre é verdadeira, e isso pode explicar por que alguns tratamentos funcionam muito bem em modelos animais, mas não tão bem em pacientes.”
Microambiente tumoral
As diferenças não se limitam ao que acontece dentro da célula. A equipe também analisou o microambiente tumoral, que é o tecido que envolve o tumor e geralmente o protege.
No câncer de pâncreas típico, o tumor é circundado por um estroma denso e rico em colágeno, que atua como uma armadura, dificultando a penetração da quimioterapia e promovendo a progressão do câncer.
Os tumores com a mutação G12R mostraram um quadro muito diferente. Produzem menos colágeno, que é mais flexível e menos rígido. Além disso, as células tumorais têm menos capacidade de movimentação, o que reduz a probabilidade de metástase.
“Em muitos casos, nas imagens vemos não tanto o tumor, mas a camada fibrosa que o envolve.” explica Burge. “Separar o tumor de seu ambiente nos permitiu identificar diferenças que não foram detectadas por muitos anos.”
O que isso significa para os pacientes?
O estudo oferece algumas indicações claras sobre a razão pela qual os doentes com KRAS G12R apresentam frequentemente melhores resultados e apoia a ideia de que nem todos os cancros do pâncreas devem ser tratados da mesma forma, mesmo que tenham o mesmo gene mutado.
“Se identificarmos pacientes com KRAS G12R, poderemos analisar diferentes estratégias de tratamento”, diz Hobbs. “A biologia nos dá pistas claras.”
Embora esta descoberta não mude imediatamente a prática clínica, ela estabelece as bases para o futuro. A compreensão das vulnerabilidades específicas da mutação G12R pode permitir o desenvolvimento de terapias direcionadas que explorem essas fraquezas, como bloquear a entrada de ERK no núcleo, interferir na produção de colágeno ou limitar a motilidade celular.
“Este estudo não resolve o problema hoje” Hobbs conclui, “mas isso abre uma porta real para melhorar a sobrevida dos pacientes com câncer de pâncreas nos próximos anos”.
Numa doença em que cada avanço é importante, compreender por que alguns tumores são menos agressivos pode fazer a diferença entre tratamentos genéricos e uma oncologia verdadeiramente personalizada.
